美國糖尿病協(xié)會（American Diabetes Association，ADA）是美國重要的非營利性衛(wèi)生組織，旨在提供有關(guān)糖尿病的研究進(jìn)展和信息，促進(jìn)糖尿病的科研、教育、診療等。ADA一年一度的科學(xué)會議旨在分享糖尿病領(lǐng)域的前沿研究、治療建議和治療新趨勢，聚焦糖尿病領(lǐng)域基礎(chǔ)研究與臨床實(shí)踐的最新進(jìn)展，關(guān)注如何將研究成果應(yīng)用于臨床實(shí)踐。2019年6月7-11日，2019年美國糖尿病協(xié)會第79屆科學(xué)會議在美國舊金山舉行，會議期間發(fā)布了一系列最新糖尿病研究成果。在2019年美國糖尿病協(xié)會年會上，神奇的二甲雙胍再次成為萬眾矚目的焦點(diǎn)。班廷獎得主英國劍橋大學(xué)臨床生物化學(xué)與醫(yī)學(xué)教授Stephen:O'Rahilly在其獲獎主題演講中介紹了二甲雙胍通過調(diào)控生長分化因子15（GDF15）改善代謝的新機(jī)制，令人耳目一新。

二甲雙胍是目前最廣泛使用的口服降糖藥，2011年，被納入WHO基本藥物示范目錄。2012年，二甲雙胍被ADA與歐洲糖尿病研究協(xié)會（European Association for the Study of Diabetes，EASD）的專家聯(lián)合推薦為治療T2DM的一線首選藥物。Diabetes

Care雜志2019年1月份發(fā)布了2019版ADA診療標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)2型糖尿病起始藥物需要優(yōu)先選擇二甲雙胍；只要能夠耐受且沒有二甲雙胍的反指征，一旦起始就應(yīng)該長期使用；包括胰島素在內(nèi)的其他藥物均應(yīng)該和二甲雙胍聯(lián)合應(yīng)用。當(dāng)前，除了糖尿病領(lǐng)域，數(shù)項最新研究成果揭示了二甲雙胍在腫瘤、肺纖維化、抗衰老、神經(jīng)精神領(lǐng)域等方面的作用機(jī)制及應(yīng)用，進(jìn)一步拓展了人們對二甲雙胍的認(rèn)知。

然而，在美國芝加哥召開的2019年美國臨床腫瘤學(xué)會年會（ASCO）上，二甲雙胍在兩項重要臨床研究結(jié)果卻令人嘆惋，在非小細(xì)胞肺癌和前列腺癌中，在標(biāo)準(zhǔn)治療方案的基礎(chǔ)上加入二甲雙胍并未帶來實(shí)質(zhì)性獲益，提示臨床前研究的相關(guān)研究數(shù)據(jù)還需進(jìn)一步接受臨床的檢驗。本文精選2019年以來二甲雙胍的相關(guān)研究進(jìn)展，供科研人員開拓研究思路。

1、二甲雙胍改善代謝作用可能與調(diào)控生長分化因子GDF15相關(guān)。

2019年ADA年會上，“班廷獎”獲得者是英國劍橋大學(xué)臨床生物化學(xué)與醫(yī)學(xué)教授Stephen

O'Rahilly，他在獲獎主題演講中指出，二甲雙胍改善代謝作用機(jī)制可能與調(diào)控生長分化因子GDF15相關(guān)。GDF15主要在人體巨噬細(xì)胞和各種組織和脂肪細(xì)胞中的上皮細(xì)胞表達(dá)，其可與下丘腦共同調(diào)節(jié)食欲和體重，當(dāng)外周組織出現(xiàn)壓力和損傷時，血液循環(huán)中的GDF15水平升高，可抑制食欲和減輕體重。該項研究顯示糖尿病前期人群接受二甲雙胍治療18個月可減重約3%，同時伴隨GDF15循環(huán)水平持續(xù)升高。高脂飲食（HFD）喂養(yǎng)的小鼠在給予二甲雙胍后其GDF15水平顯著升高，在GDF15分泌被阻斷的HFD小鼠中，二甲雙胍減重作用幾乎完全消失。因此推斷二甲雙胍依賴于GDF15改善胰島素抵抗是其改善代謝作用機(jī)制之一。

2、二甲雙胍通過抑制VDAC1離子通道蛋白活性保護(hù)胰島β細(xì)胞。

有研究表明，β細(xì)胞中線粒體功能的紊亂與2型糖尿病有關(guān)。在線粒體外膜上，電壓依賴性陰離子通道（VDAC1）是最豐富的蛋白，VDAC1離子通道蛋白主要定位在線粒體外膜上，它主要功能是調(diào)節(jié)線粒體的體積、從線粒體里往外轉(zhuǎn)運(yùn)ATP等代謝產(chǎn)物，對于維持線粒體和細(xì)胞的穩(wěn)定非常重要。瑞典隆德大學(xué)AlbertSalehi團(tuán)隊研究發(fā)現(xiàn)，高血糖誘導(dǎo)β細(xì)胞的VDAC1過量表達(dá)，且只有高血糖狀態(tài)，VDAC1高表達(dá)損害β細(xì)胞功能，即VDAC1高表達(dá)對β細(xì)胞的傷害與高血糖（葡萄糖毒性）是偶聯(lián)的。當(dāng)研究人員給2型糖尿病供體中獲取的β細(xì)胞中的VDAC1離子通道蛋白加上熒光標(biāo)記之后，發(fā)現(xiàn)這個本該在線粒體外膜上安家的通道蛋白，大量定位在β細(xì)胞的細(xì)胞膜上，二甲雙胍可以通過抑制VDAC1離子通道蛋白的活性，保護(hù)β細(xì)胞，從而改善糖尿病高血糖。這是科學(xué)家首次發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可通過該途徑降血糖，該項研究發(fā)表在著名期刊《細(xì)胞代謝》上。

3、臨床前研究顯示二甲雙胍血紅素雙靶合璧治療乳腺癌。

三陰乳腺癌是乳腺癌中最嚴(yán)重的類型。即使進(jìn)行手術(shù)后，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的概率也很高。并且，三陰乳腺癌還主要發(fā)生在年輕女性（40歲以前）身上。更加嚴(yán)重的是，目前還沒有一款針對三陰乳腺癌的靶向藥物獲批，而低毒性的化療手段也非常缺乏。芝加哥大學(xué)的Marsha劍rich rosner博士及其研究團(tuán)隊在首次發(fā)現(xiàn)二甲雙胍和血紅素可抑制三陰乳腺癌腫瘤生長。他們將人類的三陰乳腺癌組織移植到小鼠身上，然后用二甲雙胍和血紅素進(jìn)行聯(lián)合治療。結(jié)果，單獨(dú)使用二甲雙胍治療，或者單獨(dú)抑制BACH1蛋白都沒有明顯的抗癌效果。但是，當(dāng)用血紅素和二甲雙胍聯(lián)合治療腫瘤小鼠時，腫瘤的生長被明顯抑制，此外，研究還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)癌細(xì)胞本身的BACH1表達(dá)水平很低時，二甲雙胍單獨(dú)就能起到抗癌的效果。這個發(fā)現(xiàn)可能化解三陰乳腺癌沒有靶向藥的困境，此外，有證據(jù)表明該治療策略可能對肺癌、腎癌、子宮癌、前列腺癌和急性髓性白血病等多種癌癥有效，相關(guān)研究發(fā)表在頂級期刊《自然》上。

4、全球首個隨機(jī)對照試驗證實(shí)，二甲雙胍可以逆轉(zhuǎn)非糖尿病患者的心臟損傷。

英國鄧迪大學(xué)（University of Dundee）的研究人員就又發(fā)掘了二甲雙胍的新作用：逆轉(zhuǎn)左心室肥厚，這是心血管疾病的一大危險因素。相關(guān)研究發(fā)表在《歐洲心臟病雜志》上。這項名為MET-REMODEL的臨床試驗納入了68名患者，這些患者尚未發(fā)展為糖尿病，但已經(jīng)出現(xiàn)了胰島素抵抗或處于糖尿病前期，同時患有冠狀動脈疾病。患者隨機(jī)接受二甲雙胍或安慰劑治療12個月。研究人員通過核磁共振成像（MRI）技術(shù)來觀察藥物對心肌壁的影響，他們發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍治療顯著改善了患者的左心室質(zhì)量指數(shù)，左心室增厚較與安慰劑組減少了兩倍。除此之外，二甲雙胍還降低了血壓和氧化應(yīng)激水平，而且二甲雙胍組的患者體重平均減輕3.6千克，而安慰劑組的這些指標(biāo)沒有變化。研究結(jié)束時，兩組的糖化血紅蛋白水平和空腹IR指數(shù)沒有差異。這項研究再次強(qiáng)化了二甲雙胍可能改善心血管健康的觀點(diǎn)。

5、二甲雙胍聯(lián)合低糖，可以顯著抑制腫瘤生長。

歐洲腫瘤研究所的學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍和禁食可以協(xié)同作用，可抑制小鼠腫瘤的生長。通過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍和禁食通過PP2A-GSK3β-MCL-1通路抑制腫瘤生長，PP2A-GSK3β-MCL-1通路或可成為腫瘤治療的靶點(diǎn)。該項研究發(fā)表在細(xì)胞子刊《癌癥細(xì)胞》雜志上。

6、針對局部晚期非小細(xì)胞肺癌，二甲雙胍聯(lián)用放化療無額外獲益。

臨床前數(shù)據(jù)表明，在非小細(xì)胞肺癌模型中，二甲雙胍能夠增強(qiáng)人體對放療和化療的反應(yīng)，顯示出了對肺癌患者的潛在益處。在此基礎(chǔ)上開展的一項名為NRG-LU001的試驗并未延續(xù)這一樂觀設(shè)想，在局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者中，雖然耐受性良好，但二甲雙胍沒有顯著改善患者的無進(jìn)展生存期或總生存期。

7、針對轉(zhuǎn)移性前列腺癌，二甲雙胍未能增強(qiáng)多西他賽療效。

多西他賽是轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。一些回顧性隊列研究表明，二甲雙胍（MET）可降低前列腺癌的發(fā)生率和死亡率；在臨床前模型中，二甲雙胍也顯示了抗腫瘤活性，與多西他賽聯(lián)用可促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡。TAXOMET試驗是第一項在mCRPC中測試二甲雙胍聯(lián)用多西他賽的Ⅱ期試驗。這項試驗在法國10個臨床中心納入了99名非糖尿病、未接受過化療的mCRPC患者。但研究結(jié)果顯示在mCRPC患者中，多西他賽基礎(chǔ)上加用二甲雙胍似乎沒有任何有意義的臨床益處。不過，二甲雙胍沒有引起任何低血糖事件或意外不良事件的發(fā)生。

綜上所述，二甲雙胍在眾多研究研究的進(jìn)展難免讓研究者對“神藥”過度樂觀，但臨床前與臨床試驗存在巨大差異，存在臨床結(jié)果與預(yù)期不一致的情況。當(dāng)然，二甲雙胍在多年臨床實(shí)踐中積累了相對充分的安全性證據(jù)，同時價格低廉，相信隨著更多研究的深入，這款經(jīng)典降糖藥有希望在更多領(lǐng)域造福患者。