多肽通常指不超過(guò)50個(gè)氨基酸構(gòu)成的肽鏈，介于小分子化藥（分子量<500）和蛋白藥物（分子量>5000）之間。因?yàn)槎嚯脑跈C(jī)體內(nèi)作為信號(hào)分子參與眾多生理功能，所以多肽藥物往往充當(dāng)替代療法的角色，彌補(bǔ)內(nèi)源性多肽激素水平的缺乏。從早期動(dòng)物組織中分離提取到現(xiàn)代人工合成，多肽藥物已獲得普遍認(rèn)可并廣泛應(yīng)用于臨床治療。調(diào)研發(fā)現(xiàn)，不論何時(shí)期，天然多肽的研發(fā)項(xiàng)目數(shù)量一直較少，多肽類似物研發(fā)熱情始終不減，而異源多肽自2000年至今數(shù)量開(kāi)始攀升，從側(cè)面反映出多肽合成技術(shù)的發(fā)展與變遷。

多肽合成(肽鏈合成)本質(zhì)是將氨基酸單位按天然氨基酸的結(jié)構(gòu)規(guī)律排列起來(lái)。為合成特定順序的多肽，只能采用定向多肽合成法，即先用適當(dāng)?shù)幕鶊F(tuán)保護(hù)不需要反應(yīng)的氨基或羧基，再進(jìn)行連接反應(yīng)。目前多肽合成方法主要是化學(xué)法和生物法（圖2）。多肽的生物合成主要有發(fā)酵法、酶解法等。隨著生物工程技術(shù)的發(fā)展，以DNA重組技術(shù)為主導(dǎo)的基因工程法也被應(yīng)用于多肽的合成。

20世紀(jì)80年代，幾乎所有臨床試驗(yàn)階段的多肽長(zhǎng)度都少于10個(gè)氨基酸（圖3）。此后十年中，多肽平均長(zhǎng)度逐漸增加，這主要得益于多肽合成技術(shù)的完善和成熟。目前長(zhǎng)達(dá)40個(gè)氨基酸的長(zhǎng)肽鏈也能成功研發(fā)，表明肽鏈長(zhǎng)度不再是多肽藥物開(kāi)發(fā)的難點(diǎn)。

從天然提取到人工合成，多肽作為一類新藥，在臨床應(yīng)用和生產(chǎn)制備上均顯示出獨(dú)特的優(yōu)越性。首先在臨床上與重組蛋白藥、單抗藥類似，具有特異性強(qiáng)、療效好等優(yōu)勢(shì)；其次，多肽藥物在生產(chǎn)制備方式上接近小分子化藥，具有純度高、質(zhì)量可控且結(jié)構(gòu)容易確定等特點(diǎn)，所以目前多肽治療已被認(rèn)為是具有高選擇性，有效且相對(duì)安全的潛在療法。

雖然多肽治療前景美好，但該療法也并非完美無(wú)缺。由于多肽酶的存在導(dǎo)致多肽激素的半衰期通常較短，這種不穩(wěn)定性為藥物研發(fā)和治療帶來(lái)負(fù)面影響。多肽藥物的另一項(xiàng)技術(shù)瓶頸是口服利用率不高。為克服上述技術(shù)難題，近年來(lái)一種新型的多肽合成策略應(yīng)運(yùn)而生。科研人員通過(guò)調(diào)節(jié)藥代動(dòng)力學(xué)特征、修飾氨基酸骨架、摻入非天然氨基酸、共軛聯(lián)結(jié)延長(zhǎng)半衰期的基團(tuán)、改善溶解度等措施，可降低多肽藥物的注射頻率并提高穩(wěn)定性和其他物理性質(zhì)。

其中，共軛聯(lián)結(jié)基團(tuán)已成為改變多肽藥物性質(zhì)的重要手段。2010年起全球約有30%的臨床試驗(yàn)階段的多肽藥物是結(jié)合物，比如與聚乙二醇、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)等結(jié)構(gòu)偶聯(lián)。研究證明，綴合Fc片段能延長(zhǎng)多肽半衰期，多肽藥物偶聯(lián)物還能用作細(xì)胞毒性劑的有效載荷和傳遞物。

從市場(chǎng)角度分析，近幾年全球多肽藥物市場(chǎng)復(fù)合增速在12%以上，市場(chǎng)規(guī)模接近200億美元。據(jù)咨詢機(jī)構(gòu)Transparency Market Research報(bào)告，2020年全球多肽藥物市場(chǎng)規(guī)模有望達(dá)到237億美元，多肽藥物市場(chǎng)整體處于發(fā)展上升期，也成為國(guó)外各醫(yī)藥公司新藥研發(fā)的重要方向。如醫(yī)藥巨頭輝瑞、默克、羅氏、禮來(lái)、諾華、賽諾菲、拜耳等大型跨國(guó)制藥企業(yè)均通過(guò)收購(gòu)或并購(gòu)形式增大了多肽藥物研發(fā)的投入，并相繼收獲了不少上市藥物。全球代表性的重磅多肽藥物有利拉魯肽（liraglutide）、杜拉魯肽（dulaglutide）、格拉替雷（glatiramer acetate）、亮丙瑞林（leuprorelin acetate）、奧曲肽（octreotide acetate）、戈舍瑞林（goserelin）和艾塞那肽（exenatide）等。

中國(guó)近年來(lái)多肽藥物規(guī)模同樣呈上升趨勢(shì)，這要?dú)w因于中國(guó)人口基數(shù)大、老齡化加劇，存在大量的腫瘤患者以及慢性病患者，預(yù)計(jì)市場(chǎng)需求將不斷擴(kuò)大，多肽藥物仍有大幅增長(zhǎng)空間。

但相比發(fā)達(dá)國(guó)家，我國(guó)多肽藥物行業(yè)依然存在較大差距，產(chǎn)品結(jié)構(gòu)也有差異，總體而言免疫增強(qiáng)類產(chǎn)品居多，而針對(duì)腫瘤、糖尿病、罕見(jiàn)病等重大或急需品種占比較少，市場(chǎng)還未成熟也遠(yuǎn)未飽和。

截止2019年5月7日，全球多肽合成藥物相關(guān)數(shù)量為1153種，2018年上市的多肽藥物為198種,其適應(yīng)癥廣泛，包括腫瘤、心血管疾病、內(nèi)分泌代謝類疾病重大疾病或較普遍的疾病等都有涉及，其中針對(duì)腫瘤的藥物數(shù)量最多。

總體而言，多肽藥物相比傳統(tǒng)化藥有諸多優(yōu)勢(shì)，全球臨床市場(chǎng)需求日漸增長(zhǎng)�？梢灶A(yù)見(jiàn)，隨著現(xiàn)代合成技術(shù)的進(jìn)步，未來(lái)將有越來(lái)越多的新型多肽藥上市，給廣大患者帶來(lái)福音。